09306 In-silico-Modelle: Nachweis der Modellglaubwürdigkeit

Gemäß der Medical Device Regulation (MDR) müssen Hersteller von Medizinprodukten vor dem Inverkehrbringen in einem Konformitätsbewertungsverfahren nachweisen, dass das Produkt die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllt [1]. Seit einigen Jahren wird die computergestützte Modellierung und Simulation (CM&S) als leistungsfähiges Tool zur Generierung der dafür erforderlichen Daten eingesetzt [2]. Da mit Hilfe der CM&S das Verhalten eines Medizinprodukts unter verschiedenen Bedingungen relativ einfach und schnell untersucht werden kann [3], ist zu erwarten, dass sie in Zukunft verstärkt als Datenquelle im Zulassungsprozess genutzt wird [4]. Insbesondere im Zusammenhang mit neuen Technologien. So ist beispielsweise die additive Fertigung längst keine reine Prototypentechnologie mehr, sondern wird in den verschiedensten Produktionsfeldern für den wirtschaftlichen Einsatz genutzt. Unter anderem auch bei der Herstellung von Medizinprodukten [5]. Durch den Einsatz der additiven Fertigung können Produkte in Form, Struktur und Funktion an die individuellen Patientenbedürfnisse angepasst werden. Jede Anpassung stellt jedoch eine Konstruktionsänderung dar, die entsprechende Risikomanagementmaßnahmen oder erneute Produktprüfungen erfordert, um die Patientensicherheit weiterhin zu gewährleisten. Herkömmliche Prüfmethoden sind daher weder in der Praxis anwendbar noch wirtschaftlich. Erst die CM&S ermöglicht eine praktikable, fallbezogene Bewertung personalisierter Medizinprodukte.

Bevor sogenannte in-silico-Modelle sicher im Zulassungsprozess von Medizinprodukten eingesetzt werden können, müssen sie jedoch verifiziert und validiert werden [6]. Durch Verifikation, Validierung und Quantifizierung der Unsicherheit wird Vertrauen in die Vorhersagefähigkeit des Modells aufgebaut, was allgemein als Modellglaubwürdigkeit bezeichnet wird [7]. Damit in der Praxis klar ist, wie viel Verifikation und Validierung nötig ist, um die Glaubwürdigkeit des Modells und damit der erzeugten Simulationsergebnisse zu belegen, ist ein Konsens über das erforderliche Verifikations- und Validierungsniveau notwendig [2]. Ein klar definierter regulatorischer Rahmen ist daher unabdingbar. Dieser fehlt bisher in Europa, siehe dazu auch [8]. In den USA hingegen wurden die Möglichkeiten und Potenziale der CM&S bereits vor etwa zehn Jahren erkannt und von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur strategischen Priorität erklärt. In der Folge veröffentlichte das Center for Devices and Radiological Health (CDRH) im Jahr 2016 einen Leitfaden zur FDA-konformen Berichterstellung von CM&S. Zwei Jahre später folgte die Herausgabe des technischen Standards ASME V&V 40:2018 „Assessing Credibility of Computational Modeling through Verification and Validation: Application to Medical Devices” [2]. Im November 2023 hat die FDA zudem die Guidance „Assessing the Credibility of Computational Modeling and Simulation in Medical Device Submissions” veröffentlicht. Damit werden weite Teile der ASME V&V 40:2018 offiziell von der FDA übernommen. Hersteller sind somit zukünftig dazu verpflichtet, die Modellglaubwürdigkeit bei der Nutzung von CM&S als gültige Evidenzquelle im Zulassungsprozess von Medizinprodukten nachzuweisen.

Die ASME V&V 40:2018 beschreibt einen risikobasierten Ansatz zur Festlegung angemessener Anforderungen an die Glaubwürdigkeit eines Berechnungsmodells. Es wird definiert, wie viel Verifikation, Validierung und Unsicherheitsquantifizierung für die Verwendung eines In-silico-Modells bei der Entwicklung und Zulassung von Medizinprodukten erforderlich ist. Ziel ist der Nachweis, dass das verwendete Modell für den jeweiligen Anwendungskontext zuverlässig ist [9]. Die dazu notwendigen Schritte werden im Folgenden skizziert:

Die verbleibenden Schritte bestehen darin, die durch die Verifikation und Validierung erbrachten Nachweise sowie alle anderen relevanten Informationen, die die Modellglaubwürdigkeit untermauern, zu sammeln. Darüber hinaus ist zu bewerten, ob die zuvor festgelegten Glaubwürdigkeitsziele erreicht wurden. Das heißt, ob das Modell für den jeweiligen Anwendungskontext ausreichend glaubwürdig ist bzw. ob die durchgeführten Verifikations- und Validierungsaktivitäten und die erzielten Ergebnisse ausreichen, um die Modellglaubwürdigkeit zu belegen. Zuletzt müssen die Ergebnisse dokumentiert werden.

Da nach aktuellem Kenntnisstand der Autor*innen bisher nur wenige Anwendungsbeispiele der ASME V&V 40:2018 in der Literatur zu finden sind [6] [10] [11] [12] [13], ist es das Ziel des vorliegenden Artikels, die praktische Anwendung des technischen Standards am Beispiel einer individuellen 3D-gedruckten Handgelenkorthese darzustellen. Dabei werden die notwendigen Schritte zum Nachweis der Modellglaubwürdigkeit aufgezeigt.