04324 In-silico-Methoden im Zulassungsprozess
Regulatorische Anforderungen an computergestützte Modellierung und Simulation
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Die computergestützte Modellierung und Simulation (CMS) ist in vielen Bereichen der Industrie gängige Praxis und hat das Potenzial, die Medizintechnikbranche zu revolutionieren. Die Markteinführung neuer Produkte kann erheblich beschleunigt und entstehende Kosten können reduziert werden, ohne die Patientensicherheit negativ zu beeinflussen. Dennoch beruhen die Entwicklungs- und Zulassungsprozesse in der Medizintechnik bis dato überwiegend auf experimentell ermittelten Daten, was in Europa unter anderem auf die bestehenden regulatorischen Unsicherheiten zurückzuführen ist. Verglichen mit der FDA hat die EU-Kommission die Möglichkeiten der CMS bisher nicht erkannt – es fehlt an rechtlichen Vorgaben. Der folgende Artikel soll daher eine Übersicht der aktuellen regulatorischen Situation bieten. von: |
1 Einleitung
Obwohl die computergestützte Modellierung und Simulation (CMS) in der Industrie bereits häufig zur Anwendung kommt, beruhen Entwicklungs- und Zulassungsprozesse in der Medizintechnikbranche bis heute überwiegend auf experimentell ermittelten Daten. Klinische Daten für die Zulassung eines Medizinprodukts stammen üblicherweise aus Laborversuchen, Tierversuchen oder aber klinischen Prüfungen.
CMS
In den letzten Jahren hat sich die CMS allerdings zu einem immer leistungsfähigeren Tool für die Bewertung von Medizinprodukten entwickelt, das anstelle von oder in Verbindung mit den konventionellen Evidenzquellen verwendet werden kann. Das Vertrauen in Modellierungsergebnisse ist stetig gewachsen. Mithilfe der CMS kann die Leistung eines Medizinprodukts unter verschiedenen Bedingungen vergleichsweise einfach und schnell untersucht werden.
In den letzten Jahren hat sich die CMS allerdings zu einem immer leistungsfähigeren Tool für die Bewertung von Medizinprodukten entwickelt, das anstelle von oder in Verbindung mit den konventionellen Evidenzquellen verwendet werden kann. Das Vertrauen in Modellierungsergebnisse ist stetig gewachsen. Mithilfe der CMS kann die Leistung eines Medizinprodukts unter verschiedenen Bedingungen vergleichsweise einfach und schnell untersucht werden.
In-silico-Methoden
Durch den Einsatz von sogenannten In-silico-Methoden können z. B. Dauer und Teilnehmerzahl einer klinischen Prüfung und dementsprechend die entstehenden Kosten reduziert werden. Zusätzlich können verschiedene Behandlungsoptionen an demselben virtuellen Patienten getestet und Messungen durchgeführt werden, die im klinischen Umfeld, beispielsweise aus ethischen oder finanziellen Gründen, nicht möglich wären. Mit anderen Worten, durch den Einsatz der CMS lassen sich herkömmliche Nachweise für klinische Daten optimieren, reduzieren oder ersetzen. Die CMS kann ebenso als Brücke zwischen diesen drei Quellen fungieren (s. Abb. 1).
Durch den Einsatz von sogenannten In-silico-Methoden können z. B. Dauer und Teilnehmerzahl einer klinischen Prüfung und dementsprechend die entstehenden Kosten reduziert werden. Zusätzlich können verschiedene Behandlungsoptionen an demselben virtuellen Patienten getestet und Messungen durchgeführt werden, die im klinischen Umfeld, beispielsweise aus ethischen oder finanziellen Gründen, nicht möglich wären. Mit anderen Worten, durch den Einsatz der CMS lassen sich herkömmliche Nachweise für klinische Daten optimieren, reduzieren oder ersetzen. Die CMS kann ebenso als Brücke zwischen diesen drei Quellen fungieren (s. Abb. 1).
Simulationstools helfen sowohl Herstellern als auch Aufsichtsbehörden, ein besseres Verständnis über Änderungen bestehender Produkte zu erhalten und Vorhersagen bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Medizinprodukte zu treffen [1]. Durch den Einsatz der CMS kann zum einen die Produktentwicklung beschleunigt, aber auch der Zulassungsaufwand reduziert werden. Eine verkürzte Time-to-Market und geringere Kosten sind die Folge. Dabei gibt es verschiedene Möglichkeiten, wie die CMS unter anderem verwendet werden kann. Beispielsweise als computerbasierte Produktprüfung, sodass es im Rahmen der Leistungsbewertung möglich ist, das Medizinprodukt für verschiedene Anwendungsfälle oder Produktauslegungen zu simulieren [2]. Dieses Nutzungsfeld der CMS schafft vor allem im Bereich der personalisierten Medizin neue Chancen. Die Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts muss nicht für jede durch eine Individualisierung bedingte Konstruktionsänderung mittels langwieriger physikalischer Laborprüfung nachgewiesen werden, stattdessen können verschiedene Varianten digital simuliert werden. Zusätzlich kann die CMS in Medizinprodukte integriert oder als eigenständiges Produkt genutzt werden. In diesem Fall spricht man von Software als Medizinprodukt.
Beispiel
Ein Beispiel für CMS als Medizinprodukt ist der Einsatz personalisierter Simulationen zur Feststellung, ob eine Patientin oder ein Patient für das entsprechende Medizinprodukt oder Arzneimittel infrage kommt. Dabei wird z. B. das invasive klinische Verfahren oder die Dosierwirkung simuliert, um anhand der Ergebnisse eine geeignete Therapie zu wählen. Mithilfe der CMS können ferner Behandlungsergebnisse bzw. Therapieerfolge simuliert werden.
Ein Beispiel für CMS als Medizinprodukt ist der Einsatz personalisierter Simulationen zur Feststellung, ob eine Patientin oder ein Patient für das entsprechende Medizinprodukt oder Arzneimittel infrage kommt. Dabei wird z. B. das invasive klinische Verfahren oder die Dosierwirkung simuliert, um anhand der Ergebnisse eine geeignete Therapie zu wählen. Mithilfe der CMS können ferner Behandlungsergebnisse bzw. Therapieerfolge simuliert werden.
Statistische Modelle
Statistische Modelle werden seit langem für die Simulation von klinischen Studiendesigns und die Auswertung der Ergebnisse genutzt. Ein weiterentwickeltes Konzept ist das des „virtuellen Patienten” sowie der Ergänzung des klinischen Studiendesigns um virtuelle Patientinnen und Patienten durch entsprechende Statistikmodelle zur Vorhersage der Behandlungsergebnisse. Dabei ist der „virtuelle Patient” nicht zwangsläufig ein digital geschaffener Patient. Es wird eher der Ansatz verfolgt, bereits erfasste Daten (z. B. digitale Nachweise oder andere klinische Evidenz) in die Sammlung neuer Erkenntnisse aus klinischen Prüfungen unter Verwendung der bayesschen Statistik einfließen zu lassen. Die Leistungsfähigkeit des Medizinprodukts kann durch die CMS anhand einer Vielzahl klinisch relevanter Fälle (Hundertausende im Vergleich zu Hunderten bei klinischen Prüfungen) bewertet werden. Die CMS ist ebenfalls ein adäquates Mittel, um die Anwendung eines Medizinprodukts in Bevölkerungsgruppen zu erproben, die aufgrund potenzieller Folgen nicht Teil einer klinischen Prüfung sein können, z. B. Patientinnen und Patienten mit seltenen Krankheiten oder in der Pädiatrie.
Statistische Modelle werden seit langem für die Simulation von klinischen Studiendesigns und die Auswertung der Ergebnisse genutzt. Ein weiterentwickeltes Konzept ist das des „virtuellen Patienten” sowie der Ergänzung des klinischen Studiendesigns um virtuelle Patientinnen und Patienten durch entsprechende Statistikmodelle zur Vorhersage der Behandlungsergebnisse. Dabei ist der „virtuelle Patient” nicht zwangsläufig ein digital geschaffener Patient. Es wird eher der Ansatz verfolgt, bereits erfasste Daten (z. B. digitale Nachweise oder andere klinische Evidenz) in die Sammlung neuer Erkenntnisse aus klinischen Prüfungen unter Verwendung der bayesschen Statistik einfließen zu lassen. Die Leistungsfähigkeit des Medizinprodukts kann durch die CMS anhand einer Vielzahl klinisch relevanter Fälle (Hundertausende im Vergleich zu Hunderten bei klinischen Prüfungen) bewertet werden. Die CMS ist ebenfalls ein adäquates Mittel, um die Anwendung eines Medizinprodukts in Bevölkerungsgruppen zu erproben, die aufgrund potenzieller Folgen nicht Teil einer klinischen Prüfung sein können, z. B. Patientinnen und Patienten mit seltenen Krankheiten oder in der Pädiatrie.
Erfassen von Paramentern
Durch den Einsatz von Computermodellen ist es möglich, Parameter und Größen zu erfassen, die im Humanversuch gar nicht oder nicht mit ethisch vertretbaren Mitteln erhoben werden können.
Durch den Einsatz von Computermodellen ist es möglich, Parameter und Größen zu erfassen, die im Humanversuch gar nicht oder nicht mit ethisch vertretbaren Mitteln erhoben werden können.
Unterdessen erlaubt die CMS eine vollständige In-silico-Simulation klinischer Prüfungen z. B. für medizinische Bildgebungssysteme. Das heißt, die gesamte klinische Prüfung des Bildgebungssystems wird simuliert, sodass eine „virtuelle klinische Prüfung” stattfindet, bei der kein physischer Kontakt zwischen Bildgebungssystem und Patientinnen oder Patienten besteht.
Anforderungen an die Sicherheit
Die hohen gesetzlichen Anforderungen – insbesondere durch die seit Mai 2021 gültige Medical Device Regulation (MDR) – an die Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts bedeuten in der Praxis einen Mehraufwand für Hersteller. Ausgereifte präklinische Prozesse, d. h. In-vitro- oder In-vivo-Untersuchungen, genauso wie klinische Prüfungen sind für die Zulassung vieler Medizinprodukte nötig. Damit Hersteller diese Anforderungen weiterhin erfüllen können und trotzdem wettbewerbsfähig bleiben, wird erwartet, dass die CMS in Zukunft vermehrt als Datenquelle im Zulassungsprozess eingesetzt wird (s. Abb. 2).
Die hohen gesetzlichen Anforderungen – insbesondere durch die seit Mai 2021 gültige Medical Device Regulation (MDR) – an die Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts bedeuten in der Praxis einen Mehraufwand für Hersteller. Ausgereifte präklinische Prozesse, d. h. In-vitro- oder In-vivo-Untersuchungen, genauso wie klinische Prüfungen sind für die Zulassung vieler Medizinprodukte nötig. Damit Hersteller diese Anforderungen weiterhin erfüllen können und trotzdem wettbewerbsfähig bleiben, wird erwartet, dass die CMS in Zukunft vermehrt als Datenquelle im Zulassungsprozess eingesetzt wird (s. Abb. 2).
2 Regulatorische Vorgaben
Dennoch wird die CMS heute nur selten als Primärquelle für Nachweise im Zulassungsprozess eines Medizinprodukts genutzt. Um herauszufinden, was die Gesundheitsbranche daran hindert, hat das Medical Device Innovation Consortium (MDIC) im Jahr 2020 eine Mitgliederbefragung durchgeführt [5]. Die Ergebnisse zeigen, dass vor allem die fehlenden regulatorischen Vorgaben ein Grund dafür sind (s. Abb. 3).
Regulatorischen Unklarheiten entgegenwirken
Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat bereits vor rund zehn Jahren die Möglichkeiten und das Potenzial der CMS erkannt und zu einer strategischen Priorität erklärt [6]. Seitdem hat die FDA zahlreiche Bestrebungen unternommen, den regulatorischen Unklarheiten im Zusammenhang mit der CMS entgegenzuwirken. Dazu gehören die Gründung des MDIC, die Entwicklung von Leitlinien und Standards hinsichtlich der CMS für Medizinprodukte, die Schaffung nötiger Rahmenbedingungen für die Berücksichtigung virtueller Patientinnen und Patienten bei klinischen Prüfungen sowie die Organisation entsprechender Konferenzen und Workshops. Das Office of Science and Engineering Laboratories (OSEL) – die Forschungsabteilung des Centers for Devices and Radiological Health (CDRH) – hat erhebliche Mittel und Ressourcen bereitgestellt, um CMS von einem rein wissenschaftlichen in ein regulatorisch nutzbares Tool zu wandeln.
Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat bereits vor rund zehn Jahren die Möglichkeiten und das Potenzial der CMS erkannt und zu einer strategischen Priorität erklärt [6]. Seitdem hat die FDA zahlreiche Bestrebungen unternommen, den regulatorischen Unklarheiten im Zusammenhang mit der CMS entgegenzuwirken. Dazu gehören die Gründung des MDIC, die Entwicklung von Leitlinien und Standards hinsichtlich der CMS für Medizinprodukte, die Schaffung nötiger Rahmenbedingungen für die Berücksichtigung virtueller Patientinnen und Patienten bei klinischen Prüfungen sowie die Organisation entsprechender Konferenzen und Workshops. Das Office of Science and Engineering Laboratories (OSEL) – die Forschungsabteilung des Centers for Devices and Radiological Health (CDRH) – hat erhebliche Mittel und Ressourcen bereitgestellt, um CMS von einem rein wissenschaftlichen in ein regulatorisch nutzbares Tool zu wandeln.