01705 Die klinische Bewertung: Grundlagen zum Verständnis
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Dieser Beitrag beschreibt die Aufgabe der klinischen Bewertung, die historische Entwicklung und der aktuelle Stand der Regulierung in Europa. Weiter geht es um Begriffe, Dokumente, Akteure, die klinische Prüfung sowie um Prozesse und Qualitätssicherung.
Dieser Beitrag ist der erste Teil von dreien, in denen ein Weg aufgezeigt wird, die klinische Bewertung von der Produktidee beginnend vorzubereiten und in den Entwicklungsprozess einzubinden. Damit können Sie
– sich Doppelarbeit ersparen– Lücken und Inkonsistenzen zwischen den Ergebnissen von Risikomanagement und klinischer Bewertung vermeiden– Projektrisiken durch fehlende klinische Daten vermeiden– ungeplante klinische Prüfungen vermeiden– den Stand der Technik und die nicht-klinische Verifikation nutzen.
Teil 1 behandelt die Grundlagen und gibt Ihnen eine Argumentationshilfe gegenüber der Benannten Stelle (im Fall unterschiedlicher Sichtweisen). von: |
1 Vorwort
„Jede Person kann Regeln ohne Begründung folgen. Von ihnen abzuweichen, benötigt eine gute Argumentation.” [1]. Dies gilt auch für die Regeln des Medizinprodukterechts.
Hersteller von Medizinprodukten müssen eine klinische Bewertung ihrer Produkte durchführen, um sie in Europa vermarkten zu dürfen. Dazu muss der Hersteller anhand von klinischen Daten prüfen, ob das Medizinprodukt sicher und leistungsfähig ist. Der Hersteller beurteilt dann, ob die Risiken einer Anwendung in einem angemessenen Verhältnis zum erwarteten Nutzen stehen.
Folgt man dem Text der MDR, ist die klinische Bewertung ein letzter Schritt vor der Konformitätsbewertung. Es gibt aber auch die Möglichkeit, die klinische Bewertung von der Produktidee beginnend vorzubereiten und in den Entwicklungsprozess einzubinden. So kann auch die Anforderung aus Anhang XIV Absatz 1a) MDR für die „Bestimmung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen, die mit relevanten klinischen Daten zu untermauern sind” begründet werden.
Das hier vorgestellte Verfahren weicht möglicherweise von der üblichen Praxis bei Herstellern ab, daher wird es ausführlich begründet und es wird gezeigt, wie Herausforderungen bewältigt werden können und welche Vorteile sich aus der Anwendung in der Praxis ergeben.
Die Vorteile des hier dargestellten Verfahrens liegen in
| • | der konsistenten Trennung der Aufgaben der klinischen Bewertung und des Risikomanagements in Leistungs- und Nutzennachweis einerseits und die umfassende Bearbeitung aller Risiken anderseits, die sowohl Doppelarbeit erspart als auch Lücken und Inkonsistenzen zwischen den Ergebnissen beider Verfahren vermeidet, |
| • | der frühzeitigen Einbindung der klinischen Bewertung in den Entwicklungsprozess, die Projektrisiken durch fehlende klinische Daten aus der Literatur und letztendlich ungeplante klinische Prüfungen vermeidet |
| • | der Klarstellung der Rolle des Standes der Technik, der technischen Nachweise und der Nachweise auf der Basis klinischer Daten sowie der Reihenfolge ihrer Anwendung in der Verifikation und Validierung |
| • | der Darstellung einer Vorgehensweise für Produkte, die vollständig dem Stand der Technik entsprechen. |
Dieser Beitrag ist der erste von drei Teilen, in denen das Verfahren vorgestellt wird, die klinische Bewertung in den Entwicklungsprozess zu integrieren. Hier sind die Aufgabe der klinischen Bewertung, die historische Entwicklung und der aktuelle Stand der Regulierung in Europa grundsätzlich beschrieben und es werden Begriffe, Dokumente, Akteure, die klinische Prüfung und Prozesse und Qualitätssicherung erläutert. Dieser Beitrag soll Ihnen vor allem eine gute Argumentationsgrundlage gegenüber der Benannten Stelle bieten,
| • | warum Ihre klinische Bewertung in dieser Weise in Ihrem Entwicklungsprozess integriert ist, |
| • | wie sie von dem etablierten Verständnis des Texts der MDR und MDCG-Dokumente abweicht und |
| • | wie die Anforderungen der MDR in Bezug auf den Nachweis von Sicherheit und Leistungsfähigkeit umgesetzt werden. |
Im zweiten Teil erfahren Sie, wie Sie das Verfahren durchführen und dokumentieren. Der dritte Teil behandelt die klinische Bewertung in der Marktphase: Post-Market Clinical Follow-Up (PMCF). Insgesamt erfahren Sie Schritt für Schritt, welche regulatorischen Anforderungen Sie als Medizinproduktehersteller zu erfüllen haben und wie diese im Kontext weiterer Prozesse wie dem Risikomanagement und der Entwicklung zu sehen sind.
Umfang der klinischen Daten
Eine der größten Herausforderungen bei der klinischen Bewertung von Medizinprodukten [2] ist für Hersteller die Bestimmung des erforderlichen Umfangs der klinischen Daten. Denn in der EU-Medizinprodukteverordnung (Medical Devices Regulation − MDR) Artikel 61 Absatz 1.2. heißt es: „Der Umfang des klinischen Nachweises muss den Merkmalen des Produkts und seiner Zweckbestimmung angemessen sein.”
Eine der größten Herausforderungen bei der klinischen Bewertung von Medizinprodukten [2] ist für Hersteller die Bestimmung des erforderlichen Umfangs der klinischen Daten. Denn in der EU-Medizinprodukteverordnung (Medical Devices Regulation − MDR) Artikel 61 Absatz 1.2. heißt es: „Der Umfang des klinischen Nachweises muss den Merkmalen des Produkts und seiner Zweckbestimmung angemessen sein.”
Dieser Umfang muss also vom Hersteller festgelegt und so gut begründet werden, dass die klinische Bewertung einer kritischen Prüfung sowohl der Benannten Stelle als auch möglicherweise des Expertengremiums im Scrutiny-Verfahren standhält. Ebenso ist letztendlich auch der Prüfung durch einen Gutachter in einem Schadensersatzprozess möglich.
Die Bestimmung des Umfangs erfolgt anhand des Innovationsgrads, der Risikoklasse und des implementierten klinischen Wissens des Produkts.
| • | Der Innovationsgrad, die Risikoklassen und die Menge des „implementierten medizinischen Wissens” eines Medizinprodukts können sich jeweils über breite Spektren erstrecken. |
| • | Der Innovationsgrad kann von null (State-of-the-art-Produkt) bis komplett neu (sowohl der Verwendungszweck, das medizinische Verfahren als auch das dabei eingesetzte Produkt haben keine Vorgänger) reichen. |
| • | Die Risikoklasse kann von I bis III reichen. |
| • | Das implementierte medizinische Wissen kann von „nicht erforderlich” (bei einfachen Werkzeugen in der Hand des Menschen z. B. einem Spatel) bis „sehr hoch” sein (wissensbasierte Systeme in Therapie und Diagnose). Medizinisches Wissen umfasst epidemiologische Daten, Wissen über physiologische Zusammenhänge sowie therapeutisches, diagnostisches, anatomisches und pathologisches Wissen oder Kombinationen aus dem Vorgenannten. |
Die erste Überlegung bei der Planung einer klinischen Bewertung sollte also darin bestehenden, das zu bewertende Medizinprodukt entlang dieser Kriterien einzustufen.
2 Aufgabe, Verfahren und Verantwortung der klinischen Bewertung in Europa
Die Aufgabe der klinischen Bewertung besteht darin, Nutzen, Leistungsfähigkeit und Sicherheit auf der Basis klinischer Daten nachzuweisen.
MDR Art. 61(1)
(1) Die Bestätigung der Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I bei normaler bestimmungsgemäßer Verwendung des Produkts sowie die Beurteilung unerwünschter Nebenwirkungen und der Vertretbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses gemäß Anhang I Abschnitte 1 und 8 erfolgen auf der Grundlage klinischer Daten, die einen ausreichenden klinischen Nachweis bieten, gegebenenfalls einschließlich einschlägiger Daten gemäß Anhang III.
(1) Die Bestätigung der Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I bei normaler bestimmungsgemäßer Verwendung des Produkts sowie die Beurteilung unerwünschter Nebenwirkungen und der Vertretbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses gemäß Anhang I Abschnitte 1 und 8 erfolgen auf der Grundlage klinischer Daten, die einen ausreichenden klinischen Nachweis bieten, gegebenenfalls einschließlich einschlägiger Daten gemäß Anhang III.
Das Verfahren der klinischen Bewertung wird als ein systematischer und geplanter Prozess zur kontinuierlichen Generierung, Sammlung, Analyse und Bewertung klinischer Daten (MDR Art. 61 (3)) beschrieben. Dabei sind die möglichen Quellen der Fachliteratur und die zu erfüllenden Bedingungen (MDR Art. 61 (3) Buchstabe a)) genannt. Weiter müssen auch die Daten aus klinischen Prüfungen berücksichtigt werden und die anzuwendenden Kriterien (Buchstabe b)) sind genannt. Der Stand der Technik und der Medizin kommt über die verfügbaren Behandlungsoptionen ins Spiel ((Buchstabe c).
MDR Art. 61 (3)
(3) Eine klinische Bewertung erfolgt nach einem genau definierten und methodisch fundierten Verfahren, das sich auf folgende Grundlagen stützt:
(3) Eine klinische Bewertung erfolgt nach einem genau definierten und methodisch fundierten Verfahren, das sich auf folgende Grundlagen stützt:
| a) | eine kritische Bewertung der einschlägigen derzeit verfügbaren wissenschaftlichen Fachliteratur über Sicherheit, Leistung, Auslegungsmerkmale und Zweckbestimmung des Produkts; dabei müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:
| ||||
| b) | eine kritische Bewertung der Ergebnisse aller verfügbaren klinischen Prüfungen, wobei gebührend berücksichtigt wird, ob die Prüfungen gemäß den Artikeln 62 bis 80, den nach Artikel 81 erlassenen Rechtsakten und gemäß Anhang XV durchgeführt wurden, | ||||
| c) | eine Berücksichtigung der gegebenenfalls derzeit verfügbaren anderen Behandlungsoptionen für diesen Zweck. |
Die Verantwortung für die Durchführung liegt beim Hersteller (MDR Art. 10.3.)). Die Hersteller führen eine klinische Bewertung nach Maßgabe der in Artikel 61 und in Anhang XIV festgelegten Anforderungen durch, die auch eine klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen umfasst. Der Hersteller kann zwar einen qualifizierten Lieferanten mit der Durchführung der klinischen Bewertung beauftragen, die Verantwortung verbleibt aber bei ihm. (Zu Lieferanten und ihrer Qualifizierung siehe Anhang II Nr. 3. c) MDR, Anhang VII Nr. 4.5.2 Buchstabe a) 2. Spiegelstrich MDR sowie EN ISO 13485:2016. Erläuterungen dazu finden sich in einem Blog-Beitrag des Johner-Instituts)
3 Anforderungen an die MDR
Der Text der MDR basiert auf den Anforderungen an dieses Regulierungsdokument; im Gesetzestext heißen sie Erwägungsgründe. Sie dokumentieren den Willen des Gesetzgebers und werden bei Auslegungsfragen zurate gezogen. Insbesondere befasst sich der Erwägungsgrund (33) mit dem Zusammenspiel von klinischer Bewertung und Risikomanagement:
Erwägungsgrund (33)
(33) Das Risikomanagementsystem sollte sorgfältig mit der klinischen Bewertung des Produkts abgestimmt und darin berücksichtigt werden, was auch für die klinischen Risiken gilt, denen im Rahmen der klinischen Prüfungen, der klinischen Bewertung und der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen nachzugehen ist. Das Risikomanagement und die Verfahren der klinischen Bewertung sollten miteinander verknüpft sein und regelmäßig aktualisiert werden.
(33) Das Risikomanagementsystem sollte sorgfältig mit der klinischen Bewertung des Produkts abgestimmt und darin berücksichtigt werden, was auch für die klinischen Risiken gilt, denen im Rahmen der klinischen Prüfungen, der klinischen Bewertung und der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen nachzugehen ist. Das Risikomanagement und die Verfahren der klinischen Bewertung sollten miteinander verknüpft sein und regelmäßig aktualisiert werden.
Die Verknüpfung zwischen klinischer Bewertung und Risikomanagement wird in diesem Text noch ausführlich besprochen. Dabei stehen Fragen des Ausschlusses von Lücken in der Bewertung von Risiken und das Vermeiden von doppelter Bearbeitung von Risiken im Zentrum. Für das weitere Vorgehen ist hier festzuhalten, dass die Behandlung klinischer Risiken hier fordert, dass ihnen in der klinischen Bewertung nachzugehen ist. Der Erwägungsgrund (64) beschreibt Anforderungen an Daten für Klasse-III-Produkte und -Implantate:
Erwägungsgrund (64)
(64) Um ein hohes Sicherheits- und Leistungsniveau zu gewährleisten, sollte der Nachweis der Erfüllung der in dieser Verordnung festgelegten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen auf klinischen Daten beruhen, die bei Produkten der Klasse III und implantierbaren Produkten grundsätzlich aus klinischen Prüfungen stammen sollten, die unter der Verantwortung eines Sponsors durchgeführt wurden. Sowohl der Hersteller als auch eine andere natürliche oder juristische Person sollte der Sponsor sein können, der die Verantwortung für die klinische Prüfung übernimmt.
(64) Um ein hohes Sicherheits- und Leistungsniveau zu gewährleisten, sollte der Nachweis der Erfüllung der in dieser Verordnung festgelegten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen auf klinischen Daten beruhen, die bei Produkten der Klasse III und implantierbaren Produkten grundsätzlich aus klinischen Prüfungen stammen sollten, die unter der Verantwortung eines Sponsors durchgeführt wurden. Sowohl der Hersteller als auch eine andere natürliche oder juristische Person sollte der Sponsor sein können, der die Verantwortung für die klinische Prüfung übernimmt.
Die Forderung nach klinischen Daten, die aus Prüfungen mit einem Sponsor stammen, schränkt schon an dieser Stelle stark ein, da damit die Anforderung der geplanten und kontrollierten Studie verknüpft ist (s. dazu auch die Erwägungsgründe (69) bis (71)). Erwägungsgrund (74) beschreibt die Anforderungen an den Hersteller in der Phase nach dem Inverkehrbringen und dort auch die an die Aktualisierung der klinischen Bewertung:
Erwägungsgrund (74)
(74) Die Hersteller sollten in der Phase nach dem Inverkehrbringen eine aktive Rolle spielen, indem sie systematisch und aktiv Informationen über die Erfahrungen mit ihren Produkten nach dem Inverkehrbringen zusammentragen, um ihre technische Dokumentation auf dem neuesten Stand zu halten; sie sollten mit den für Vigilanz- und Marktüberwachungstätigkeiten zuständigen nationalen Behörden zusammenarbeiten. Zu diesem Zweck sollten die Hersteller im Rahmen ihres Qualitätsmanagementsystems und auf der Grundlage eines Plans zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen ein umfassendes System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen errichten. Im Zuge der Überwachung nach dem Inverkehrbringen erhobene einschlägige Daten und Informationen sowie im Zusammenhang mit durchgeführten präventiven und/oder korrigierenden Maßnahmen gesammelte Erfahrungen sollten zur Aktualisierung aller einschlägigen Teile der technischen Dokumentation, wie etwa derjenigen zur Risikobewertung und zur klinischen Bewertung, genutzt werden und zudem der Transparenz dienen.
(74) Die Hersteller sollten in der Phase nach dem Inverkehrbringen eine aktive Rolle spielen, indem sie systematisch und aktiv Informationen über die Erfahrungen mit ihren Produkten nach dem Inverkehrbringen zusammentragen, um ihre technische Dokumentation auf dem neuesten Stand zu halten; sie sollten mit den für Vigilanz- und Marktüberwachungstätigkeiten zuständigen nationalen Behörden zusammenarbeiten. Zu diesem Zweck sollten die Hersteller im Rahmen ihres Qualitätsmanagementsystems und auf der Grundlage eines Plans zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen ein umfassendes System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen errichten. Im Zuge der Überwachung nach dem Inverkehrbringen erhobene einschlägige Daten und Informationen sowie im Zusammenhang mit durchgeführten präventiven und/oder korrigierenden Maßnahmen gesammelte Erfahrungen sollten zur Aktualisierung aller einschlägigen Teile der technischen Dokumentation, wie etwa derjenigen zur Risikobewertung und zur klinischen Bewertung, genutzt werden und zudem der Transparenz dienen.
Die Aktualisierung der klinischen Bewertung auf der Basis der Daten aus dem PMCF wird hier als Anforderung formuliert. Erwägungsgrund (83) beschreibt die Anforderungen an das sogenannte „Scrutiny-Verfahren” (Das Verfahren zur Erstellung des Gutachtens zu den Berichten der Benannten Stellen wird üblicherweise mit dem im Englischen gebräuchlichen Begriff bezeichnet):
Erwägungsgrund (83)
(83) Expertengremien und Fachlaboratorien sollten von der Kommission auf der Grundlage ihres aktuellen klinischen, wissenschaftlichen bzw. technischen Fachwissens mit dem Ziel benannt werden, der Kommission, der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte, den Herstellern und den Benannten Stellen wissenschaftliche, technische und klinische Unterstützung bei der Durchführung dieser Verordnung zu leisten. Im Übrigen sollte den Expertengremien die Aufgabe zufallen, ein Gutachten zu den Berichten der Benannten Stellen über die Begutachtung der klinischen Bewertung bei bestimmten mit einem hohen Risiko behafteten implantierbaren Produkten zu erstellen.
(83) Expertengremien und Fachlaboratorien sollten von der Kommission auf der Grundlage ihres aktuellen klinischen, wissenschaftlichen bzw. technischen Fachwissens mit dem Ziel benannt werden, der Kommission, der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte, den Herstellern und den Benannten Stellen wissenschaftliche, technische und klinische Unterstützung bei der Durchführung dieser Verordnung zu leisten. Im Übrigen sollte den Expertengremien die Aufgabe zufallen, ein Gutachten zu den Berichten der Benannten Stellen über die Begutachtung der klinischen Bewertung bei bestimmten mit einem hohen Risiko behafteten implantierbaren Produkten zu erstellen.
Die Ergebnisse der Scrutiny-Verfahren werden in diesem Text besprochen und es wird diskutiert, welche Schlüsse daraus für die klinische Bewertung für den Hersteller zu ziehen sind.
4 Historische Entwicklung: MDD, MEDDEV, MDR, MDCG
Die Kenntnis der historischen Entwicklung bildet die Grundlage für die kritische Auseinandersetzung mit dem aktuellen Stand der regulatorischen Anforderungen und ihrer Fassung in den Texten der Gesetze, Verordnungen und Richtlinien.
Die MDR beschreibt sowohl Ziele (Nachweis der Sicherheit und Erfüllungsfähigkeit) als auch Verfahren (Risikomanagement und klinische Bewertung). Die Grundlagen für eine Diskussion innerhalb und außerhalb des eignen Unternehmens über die aktuell gültigen Formulierungen, ihre Interpretation und mögliche alternative Ansätze zu den niedergeschriebenen Texten erfordert die Identifikation der Stellen in der MDR, an denen diese Ziele oder eben die Verfahren beschrieben werden.
Durch die kritische Diskussion können Ideen für die Entwicklung von Vorgehensweisen entwickelt werden, die den Zielen der aktuellen Texte entsprechen, aber ihre Schwächen bei den in der MDR beschriebenen Verfahren vermeiden.
Die historische Entwicklung zeigt, dass sich die Rolle der klinischen Bewertung von der MDD (Medical Device Directive; Richtlinie 93/42/EWG) aus dem Jahr 1993 über die Änderung im Jahr 2007 bis zur MDR im Jahr 2017 schrittweise entstanden ist und die Ansprüche an die klinische Bewertung stetig gewachsen sind.
Tabelle 1: Gegenüberstellung der Texte zur klinischen Bewertung in den Fassungen der MDD aus den Jahren 1993 und 2007 (Textauszeichnungen stammen vom Autor)
MDD in der Fassung von 1993 | MDD in der Fassung von 2007 | ||||
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Die Änderungen im Text der MDD von 1993 im Vergleich zu 2007 beschreiben das Erfordernis, klinische Daten zur Grundlage der Eigenschaften und der Leistungen des Produkts in einer klinischen Bewertung zu nehmen und die klinische Bewertung in einem methodisch einwandfreien Verfahren durchzuführen. Der Begriff der klinischen Bewertung und des methodisch einwandfreien Verfahrens wird erstmals eingeführt.
Alle Punkte wurden geändert oder ergänzt, neu sind alle Texte mit den Nummern ab 1.1.3. Neu ist ebenfalls die Erwähnung der Annehmbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses (Abschnitt 1.1.).
Kritische Bewertung der Daten
Die Zusammenstellung der Daten in der Literatur und der klinischen Prüfungen wurde durch deren kritische Bewertung ersetzt. Gleichzeitig wurden die Anforderungen an die Daten erhöht (Gleichartigkeit und Beleg der grundlegenden Anforderung) (1.1.1.). Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind nicht nur zusammenzustellen, sondern auch kritisch zu bewerten (1.1.2.) Die Kombination beider Quellen klinischer Daten ist hinzugekommen (1.1.3.).
Die Zusammenstellung der Daten in der Literatur und der klinischen Prüfungen wurde durch deren kritische Bewertung ersetzt. Gleichzeitig wurden die Anforderungen an die Daten erhöht (Gleichartigkeit und Beleg der grundlegenden Anforderung) (1.1.1.). Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind nicht nur zusammenzustellen, sondern auch kritisch zu bewerten (1.1.2.) Die Kombination beider Quellen klinischer Daten ist hinzugekommen (1.1.3.).
Für Produkte mit höherem Risiko sind grundsätzlich klinische Prüfungen durchzuführen oder der Verzicht ist zu rechtfertigen (1.1.a) Neu ist das Erfordernis, das Ergebnis zu dokumentieren und durch Daten aus der klinischen Überwachung nach dem Inverkehrbringen zu aktualisieren. Ein Verzicht ist zu begründen (1.1.c). Ein Verzicht auf eine Bewertung der klinischen Daten ist möglich, aber zu begründen (1.1.d)
Die Anforderung, klinische Daten zum Beleg der merkmals- und leistungsrelevanten Anforderungen heranzuziehen, findet sich bereits im Ursprungstext der MDD von 1993, dort finden sich im Anhang X die Unterpunkte 1.1 (Konformitätsbewertung auf der Basis klinischer Daten), 1.1.1. (Daten aus wissenschaftlicher Literatur) und 1.1.2. (Daten aus klinischen Prüfungen). Der Begriff der klinischen Bewertung wird dort nur im Titel des Anhangs X erwähnt, jedoch ansonsten nicht genutzt. In den Erwägungsgründen werden klinische Daten oder die klinische Bewertung nicht erwähnt.
Teil des Konformitätsbewertungsverfahrens und des QS
Im Anhang I (Grundlegende Anforderungen) wird in der Fassung von 2007 die Nr. 6a neu aufgenommen. Dort wird die klinische Bewertung erstmals als Teil des Konformitätsbewertungsverfahrens erwähnt. Weiterhin nimmt Anhang II (Konformitätsbestätigung mit vollständigem Qualitätssicherungssystem) in der Nr. 2.2. Buchstabe c) die klinische Bewertung als Teil der Prozesse des QS-Herstellerprozesses neu auf (QS = Quality System, dt Qualitätssicherungssystem, abweichend auch QMS für Qualitätsmanagementsystem genannt). Analog findet sie sich neu in Anhang III (Baumusterprüfung) in der Nr. 3 und im Anhang VII (Konformitätserklärung) in der Nr. 3.
Im Anhang I (Grundlegende Anforderungen) wird in der Fassung von 2007 die Nr. 6a neu aufgenommen. Dort wird die klinische Bewertung erstmals als Teil des Konformitätsbewertungsverfahrens erwähnt. Weiterhin nimmt Anhang II (Konformitätsbestätigung mit vollständigem Qualitätssicherungssystem) in der Nr. 2.2. Buchstabe c) die klinische Bewertung als Teil der Prozesse des QS-Herstellerprozesses neu auf (QS = Quality System, dt Qualitätssicherungssystem, abweichend auch QMS für Qualitätsmanagementsystem genannt). Analog findet sie sich neu in Anhang III (Baumusterprüfung) in der Nr. 3 und im Anhang VII (Konformitätserklärung) in der Nr. 3.
Risikomanagement
Das Risikomanagement wird in der Fassung von 2007 erstmals erwähnt. Die Verknüpfung zur klinischen Bewertung erfolgt nur im Fall des Verzichts auf klinische Daten (s. Punkt 1.1.d) in Tabelle 1.
Das Risikomanagement wird in der Fassung von 2007 erstmals erwähnt. Die Verknüpfung zur klinischen Bewertung erfolgt nur im Fall des Verzichts auf klinische Daten (s. Punkt 1.1.d) in Tabelle 1.
Die MEDDEV-Leitlinien sind für die Anwendung der MDD konzipiert und rechtlich ausdrücklich nicht bindend (Im englischen Original heißen sie Guidance; Anleitung, Handlungsempfehlung oder Leitlinie sind passende Übersetzungen, die dem unverbindlichen Charakter entsprechen). Sie wurden durch die Europäische Kommission herausgegeben und so autorisiert. In ihnen werden neben Konkretisierungen auch weitergehende Anforderungen formuliert. MEDDEV 2.7/1 hat sich über drei veröffentlichte Revisionen zum De-facto-Standard zur Durchführung der klinischen Bewertung entwickelt (Es sind heute nur noch drei Revisionen auffindbar: Rev. 2, Rev. 3 und Rev. 4. Es fehlt die erste Revision).
In der Rev. 2 ist eine Verknüpfung zum Risikomanagement nur dadurch gegeben, dass beim Verzicht auf klinische Daten das Ergebnis des Risikomanagements zu berücksichtigen ist (MEDDEV 2.7/1 Rev. 2 Evaluation of Clinical Data: A Guide for Manufactureres and Notified Bodies (04/2003)).
In der Rev. 3 wird die klinische Bewertung erstmals „beauftragt”, die Bedeutung der verbleibenden Risiken nach Durchführung der Risiko-Minderungsmaßnahmen zu adressieren. Dazu soll die klinische Bewertung aus dem Risikomanagement „informiert” werden und eine Kreuzreferenz zu dessen Dokumenten enthalten (s. Punkt 5.1. Buchstabe a) d. Dokuments) (MEDDEV 2.7/1 Rev. 3 Clinical Evaluation: A Guide for Manufacturers and Notified Bodies (12/2009)).
Daten aus klinischer Anwendung
Die Rev. 3 führt erstmals auch klinische Daten aus Quellen an, die alternativ zu Daten aus der Literatur oder klinischen Prüfungen stammen; die Daten aus der klinischen Anwendung. Ihre Verwendung in der klinischen Bewertung wird beschrieben. Dabei wird in der Nr. 6.2. für die klinische Bewertung vorgeschlagen, solche Gefährdungen zu kommentieren, die im Risikomanagement bisher nicht betrachtet wurden und zu skizzieren, welche zusätzlichen Risikominderungsmaßnahmen ergriffen werden sollten. Die Benannte Stelle soll (Nr. 10) prüfen, ob der Verzicht auf klinische Daten vom Hersteller ausreichend begründet wurde und ob dies mit den Ergebnissen des Risikomanagements übereinstimmt.
Die Rev. 3 führt erstmals auch klinische Daten aus Quellen an, die alternativ zu Daten aus der Literatur oder klinischen Prüfungen stammen; die Daten aus der klinischen Anwendung. Ihre Verwendung in der klinischen Bewertung wird beschrieben. Dabei wird in der Nr. 6.2. für die klinische Bewertung vorgeschlagen, solche Gefährdungen zu kommentieren, die im Risikomanagement bisher nicht betrachtet wurden und zu skizzieren, welche zusätzlichen Risikominderungsmaßnahmen ergriffen werden sollten. Die Benannte Stelle soll (Nr. 10) prüfen, ob der Verzicht auf klinische Daten vom Hersteller ausreichend begründet wurde und ob dies mit den Ergebnissen des Risikomanagements übereinstimmt.
Das Verhältnis der Rollen der klinischen Bewertung und des Risikomanagements werden im Anhang E unter der Nr. 4 beschrieben. Das Risikomanagement soll die Gefährdungen identifizieren und die klinische Bewertung eine Beurteilung geben. Weiter wird unter der Nr. 7 ausgeführt, dass die klinische Bewertung die im Risikomanagement identifizierten Risiken durch klinische Daten adressiert hat. Für jede klinische Indikation soll auch geprüft werden, ob die mit der Anwendung verbundenen Risiken akzeptabel sind, wenn sie gegen den Nutzen für den Patienten abgewogen werden.
Klinisches Risiko
In der Rev. 4 taucht erstmals der Begriff des klinischen Risikos auf (MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 Clinical Evaluation: A Guide for Manufactureres and Notified Bodies under Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC, (06/2016)). Das Dokument greift die Definition der klinischen Sicherheit aus MEDDEV 2.7/2 Rev. 2 (Guidelines for competent authorities for making a validation/assessment of a clinical investigation application under Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC (09/2015)) auf, das diese als die Abwesenheit nicht akzeptabler klinischer Risiken definiert. Unter der N 7 wird als Aufgabe des Risikomanagements definiert, klinische Risiken zu identifizieren und zu beschreiben, wie sie adressiert wurden. Die klinische Bewertung soll wiederum adressieren, welche Bedeutung die Risiken nach der Anwendung der Minderungsmaßnahmen noch haben.
In der Rev. 4 taucht erstmals der Begriff des klinischen Risikos auf (MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 Clinical Evaluation: A Guide for Manufactureres and Notified Bodies under Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC, (06/2016)). Das Dokument greift die Definition der klinischen Sicherheit aus MEDDEV 2.7/2 Rev. 2 (Guidelines for competent authorities for making a validation/assessment of a clinical investigation application under Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC (09/2015)) auf, das diese als die Abwesenheit nicht akzeptabler klinischer Risiken definiert. Unter der N 7 wird als Aufgabe des Risikomanagements definiert, klinische Risiken zu identifizieren und zu beschreiben, wie sie adressiert wurden. Die klinische Bewertung soll wiederum adressieren, welche Bedeutung die Risiken nach der Anwendung der Minderungsmaßnahmen noch haben.
Im Anhang 7.2. Buchstabe d) wird der Behandlung klinischer Risiken ein eigener Abschnitt gewidmet. Die Identifikation der im Risikomanagement unbehandelten Risiken und sich daraus ableitende Minderungsmaßnahmen (Im der Norm 14971 als Risiko-Kontroll-Maßnahme bezeichnet) werden gefordert. Ebenso wird im selben Anhang unter dem Buchstaben e) die Beurteilung der Akzeptanz des Nutzen-Risiko-Profils ausgeführt.
Begleitung des Entwicklungsprozesses
Den Aspekt der Begleitung des Entwicklungsprozesses durch die klinische Bewertung benennt MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 in den Abschnitten 6.2.1. (Clinical evaluation undertaken for the development of a medical device), 6.2.2. (Clinical evaluation for initial CE-marking) und 6.2.3. (Updating the clinical evaluation). Beides sind Kernaufgaben des Risikomanagements wie sie in EN ISO 14971 „Medical devices — Application of risk management to medical devices”, (12/2019) in den Normkapiteln 7.1 und 8 beschrieben werden.
Den Aspekt der Begleitung des Entwicklungsprozesses durch die klinische Bewertung benennt MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 in den Abschnitten 6.2.1. (Clinical evaluation undertaken for the development of a medical device), 6.2.2. (Clinical evaluation for initial CE-marking) und 6.2.3. (Updating the clinical evaluation). Beides sind Kernaufgaben des Risikomanagements wie sie in EN ISO 14971 „Medical devices — Application of risk management to medical devices”, (12/2019) in den Normkapiteln 7.1 und 8 beschrieben werden.
Die MDR wurde am 5. April 2017 veröffentlicht, sie trat am 25. Mai 2017 in Kraft und ihr genereller Geltungsbeginn war am 26. Mai 2020. Für verschiedene Artikel gelten unterschiedliche Übergangsfristen. Diese wurden später aufgrund aktueller Ereignisse wie der Coronapandemie noch verlängert.
MDR übernimmt vieles von MDD
Die MDR übernahm in Bezug auf die klinische Bewertung vieles aus der Fassung der MDD aus dem Jahr 2007 und der Rev. 4 der MEDDEV 2.7/1. Die MDD als europäische Richtlinie ist kein unmittelbar geltendes Recht, denn die europäischen Richtlinien müssen von den Mitgliedsstaaten in nationales Recht umgesetzt werden, das dann verbindliches Recht für BürgerInnen und Unternehmen ist. Die MDR aber verlieh diesen Festlegungen, die sie aus den MEDDEV-Dokumenten übernahm, unmittelbare Geltung, denn Europäische Verordnungen gelten unmittelbar und unterscheiden sich damit fundamental von den Richtlinien in ihrem Rechtscharakter. Nationales Recht kann nur dort gelten, wo europäisches Recht Öffnungsklauseln vorsieht (dies gilt z. B. für Artikel 82 MDR). Die Festlegungen der Art 61 (1), (3), (10) und des Anhangs XIV sind Beispiele solcher Übernahmen.
Die MDR übernahm in Bezug auf die klinische Bewertung vieles aus der Fassung der MDD aus dem Jahr 2007 und der Rev. 4 der MEDDEV 2.7/1. Die MDD als europäische Richtlinie ist kein unmittelbar geltendes Recht, denn die europäischen Richtlinien müssen von den Mitgliedsstaaten in nationales Recht umgesetzt werden, das dann verbindliches Recht für BürgerInnen und Unternehmen ist. Die MDR aber verlieh diesen Festlegungen, die sie aus den MEDDEV-Dokumenten übernahm, unmittelbare Geltung, denn Europäische Verordnungen gelten unmittelbar und unterscheiden sich damit fundamental von den Richtlinien in ihrem Rechtscharakter. Nationales Recht kann nur dort gelten, wo europäisches Recht Öffnungsklauseln vorsieht (dies gilt z. B. für Artikel 82 MDR). Die Festlegungen der Art 61 (1), (3), (10) und des Anhangs XIV sind Beispiele solcher Übernahmen.
Tabelle 2: Vergleich der Aspekte der klinischen Bewertung in der MDR, der MDD und MEDDEV 2.7/1 Rev. 4
Aspekt | MDR | MDD 2007 | MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 |
Bestätigung der Sicherheit und Leistungsfähigkeit auf der Basis klinischer Daten | Art. 61 (1) | Anhang X 1.1 | 6.1 |
Vertretbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses | Art. 16 (1) | Anhang X 1.1 | 6.1 |
Klinische Daten und Daten aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen | Art. 16 (1) | Anhang X 1.1 | 8.1 |
Planen der klinischen Bewertung | Art 61 (1), Anhang XIV 1. | - | 6.3 |
Systematische Durchführung | Art. 61 (3) | Anhang X 1.1 | 6.1 |
Klinische Daten aus wissenschaftlicher Fachliteratur | Art. 61 (3)a | Anhang X 1.1.1 | 4 |
Klinische Daten aus klinischen Prüfungen | Art. 61 (3)b | Anhang X 1.1.2 | 4 |
Alternativen der Behandlung berücksichtigen | Art. 61 (3)c | - | 7 |
Verpflichtende klinische Prüfungen | Art 61 4) | Anhang X 1.1a | - |
Verzicht auf klinische Prüfungen | Art. 61 (5) | Anhang X 1.1a | - |
Verzicht auf klinische Daten | Art 61 (10) | Anhang X 1.1d | 10.3 |
Aktualisierung der klinischen Bewertung | Art. 61 (11) | Anhang X 1.1c | 6.2.3 |
Bericht über die klinische Bewertung | Art 61 (12) | Anhang X 1.1b | 11 |
Der Vergleich der Daten in Tabelle 1 zeigt, dass sich viele Anforderungen in der MDR schon in den Vorgängerdokumenten finden. Ein Unterschied liegt darin, dass durch die MDR die vorher unverbindlichen Passagen aus der MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 jetzt zu gesetzlich verbindlichen Anforderungen geworden sind. Die MDR führt die deutliche Erweiterung der Anforderungen, wie sich aus dem Vergleich in Tabelle 2 ergibt, weiter fort.
Die MDD widmete der klinischen Bewertung einen Teil des Anhangs X, die MDR dagegen einen eigenen Artikel und einen Teil des Anhangs XIV. Mit 65 Seiten ist die MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 in ihrem Umfang unerreicht. Sie legt das Verfahren und die Anforderungen für eine klinische Bewertung fest.
MDCG-Dokumente
So, wie die Reihe der MEDDEV-Dokumente Handlungsempfehlungen für die MDD darstellen, gilt dies auch für die MDCG-Dokumente in Bezug auf die MDR. Diese sind gemäß Art. 106 (10) Buchstabe b) zwar autorisiert, aber so wie die MEDDEV-Dokumente legal nicht bindend. Sie werden von der Medical Device Coordination Group (etabliert durch Art. 103 MDR) herausgegeben und ihre aktuelle Liste steht bei der Europäischen Kommission zur Verfügung.
So, wie die Reihe der MEDDEV-Dokumente Handlungsempfehlungen für die MDD darstellen, gilt dies auch für die MDCG-Dokumente in Bezug auf die MDR. Diese sind gemäß Art. 106 (10) Buchstabe b) zwar autorisiert, aber so wie die MEDDEV-Dokumente legal nicht bindend. Sie werden von der Medical Device Coordination Group (etabliert durch Art. 103 MDR) herausgegeben und ihre aktuelle Liste steht bei der Europäischen Kommission zur Verfügung.
Rund um die klinische Bewertung sind sechs Dokumente (und eine Background note) der MDCG verfügbar.
Tabelle 3: Liste der MDCG-Dokumente mit Bezug zur klinischen Bewertung
Bezeichnung | Erschienen | Titel |
MDCG 2020-1 | 2020-03 | Guidance on clinical evaluation (MDR)/Performance evaluation (IVDR) of medical device software |
MDCG 2020-5 | 2020-04 | Guidance on clinical evaluation – Equivalence |
MDCG 2020-6 | 2020-04 | Guidance on sufficient clinical evidence for legacy devices |
MDCG 2020-6 Background note | 2020-04 | Background note on the relationship between MDCG 2020-6 and MEDDEV 2.7/1 rev. 4 on clinical evaluation |
MDCG 2020-7 | 2020-04 | Guidance on PMCF plan template |
MDCG 2020-8 | 2020-04 | Guidance on PMCF evaluation report template |
MDCG 2020-13 | 2020-07 | Clinical evaluation assessment report template |
Die Liste der MDCG-Dokumente in Tabelle 3 zeigt, dass es Klärungsbedarf gab. Eine besondere Stellung hat MDCG 2020-6, da es die weiter bestehende Relevanz der MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 unter der MDR festhält. Allerdings schränkt der Anhang I des Dokuments die weiterhin anwendbaren Kapitel ein, (wie Tabelle 4 zeigt). Die zu MDCG 2002-6 gehörende Background note enthält eine Referenz auf die MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 und hält ebenfalls fest, dass diese in Teilen weiter relevant ist.
Tabelle 4: Weiterhin unter der MDR anwendbare Kapitel/Anhänge der MEDDEV 2.7/1 Rev. 4
Kapitelnr./Anhang | Überschrift |
Kapitel 6.4 | Who should perform the clinical evaluation? |
Kapitel 8 | Identification of pertinent data (Stage 1) |
Kapitel 9 | Appraisal of pertinent data (Stage 2) |
Kapitel 10 | Analysis of the clinical data (Stage 3). This chapter includes references to the MDD, MDR requirements should be used instead |
Anhang A3 | Device description – typical contents |
Anhang A4 | Sources of literature |
Anhang A5 | Literature search and literature review protocol, key elements |
Anhang A6 | Appraisal of clinical data – examples of studies that lack scientific validity for demonstration of adequate clinical performance and/or clinical safety |
Anhang A7.2 | Conformity assessment with requirement on acceptable benefit/risk profile |
Anhang A7.3 | Conformity assessment with requirement on performance |
Anhang A7.4 | Conformity assessment with requirements on acceptability of undesirable side-effects |
Anhang A10 | Proposed checklist for the release of the clinical evaluation report |
5 Aktueller Stand: MDR, CS, MDCG, Normen, MEDDEV
Die MDR ist seit ihrer Einführung in Bezug auf die klinische Bewertung nicht verändert worden. Ebenso gelten die MDCG-Dokumente weiter, wie sie im Abschnitt 3.3 gelistet wurden.
Die englische Abkürzung CS steht für Common Standards, deutsch Gemeinsame Spezifikationen. Diese können zur Ergänzung von der europäischen Kommission erlassen werden und bilden einen verbindlichen Text, der ähnlich wie eine Norm Anforderungen an Produkte formulieren kann. Bisher sind keine Gemeinsamen Spezifikationen mit Bezug zur klinischen Bewertung erschienen.