09330 Verwendung tierischer Gewebe/ihrer Derivate

Tierische Gewebe und ihre Derivate werden vielfältig für die Herstellung von Medizinprodukten verwendet. So können diese tierischen Ausgangsstoffe das Medizinprodukt selbst darstellen (z. B. Herzklappen oder Gefäße), zum Coating verwendet werden (z. B. Heparin) oder im Herstellungsprozess verwendet werden (z. B. fötales Kälberserum, Enzyme, Talg). Die ISO-22442-Serie, insbesondere der Teil 1, beschreibt Anforderungen, die auf die Besonderheit der tierischen Ausgangsmaterialien eingehen.

In diesem Beitrag geht es um folgende Themen:

• Anforderungen an das Risikomanagement • Kontrolle der Beschaffung, Gewinnung und Verarbeitung (inklusive Lagerung und Transport) des Ausgangsmaterials.• Validierung der Elimination und/oder Inaktivierung von Viren und Prionen (TSE-Agenzien).• Anforderungen der Verordnung (EU) 722/2012 der Europäischen Kommission: Diese Verordnung enthält neben Vorgaben für die Hersteller von Medizinprodukten auch Vorgaben für die Zulassungsbehörden der Mitgliedsstaaten und der Benannten Stellen, die an dem Prozess der Konformitätsbewertung dieser Medizinprodukte beteiligt sind. Wegen der besonderen Risiken, die von diesen Produkten ausgehen, entspricht das Verfahren einem Konsultationsverfahren, wie es von den Medizinprodukten mit Arzneimittelkomponente bekannt ist.

von:

Andreas Emmendörffer

1 Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Medizinprodukten unter der ISO-22442-Serie

1.1 Medizinprodukte unter Verwendung tierischer Ausgangsstoffe und ihrer Derivate – Anwendung des Risikomanagements

Viele moderne Medizinprodukte enthalten Materialien tierischen Ursprungs. Dazu können intakte Gewebe wie Herzklappen oder Gefäßersatz (Rind, Schwein) gehören oder Stoffe, die aus tierischen Geweben hergestellt wurden (s. Abb. 1). In diese Kategorie fallen Knochenzement, blutgerinnungsfördernde bzw. -hemmende Substanzen (Kollagen, Heparin) oder auch Zusatzstoffe für Herstellungsprozesse wie Talg, Enzyme oder Serum für Zellkulturen.

Abb. 1: Gebräuchliche tierische Ausgangsmaterialien

Risiko der Übertragung von Krankheiten
Mit erhöhter therapeutischer Wirksamkeit und Biokompatibilität können diese Materialien anderen Ausgangsstoffen überlegen sein. Auf der anderen Seite bringen sie auch das Risiko der Übertragung von Krankheiten auf den Menschen mit sich. Eindrückliches Beispiel ist eine Variante der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung, die auf die Übertragung mit BSE-Prionen zurückzuführen ist.

Klinische Anwendungsbeispiele von Medizinprodukten, die unter Verwendung tierischer Ausgangsstoffe hergestellt wurden:

•

Wundbehandlung

–	Verbandsstoffe, Puder, Fliese
–	Hautersatz aus Kollagen
–	Blutstillung (Chitosan, Rind, Schwein)
–	Dentale Wundabdeckungen

•

Aktive Implantate

–	Herzschrittmacher

•

Orthopädische und dentale Anwendungen

–	Knorpelersatz
–	Knochenersatz
–	Knochenzystenfüller
–	Ceramide
–	Resorbierbare Membranen
–	Neurochirurgie Dura Graft
–	Resorbierbares Nervenersatzmaterial (Spinnenseide)

•

Herz- und Gefäßchirurgie

–	Gelatine
–	Perikard
–	Herzklappen und Gefäße
–	Transkatheter Herzimplantate

•

Weichteile

–	Perikard-Patches
–	Absorbierbare/nicht absorbierbare Netze (Rind, Schwein)

Welche Normen für das Risikomanagement im Rahmen der Entwicklung von Medizinprodukten anzuwenden sind, zeigt der Entscheidungsbaum in Abbildung 2.

Abb. 2: Bei der Medizinproduktentwicklung anzuwendende Risikomanagementnormen

Bevor näher auf den ersten Teil der Normenreihe ISO 22442 eingegangen wird, ist es hilfreich, den Zusammenhang zur NORM ISO 14971 Medizinprodukte – Anwendung des Risikomanagement für Medizinprodukte [1] herzustellen.

Die Norm ISO 14971 definiert allgemein den Prozess, mit dem der Hersteller Gefährdungen, Gefährdungssituationen und Risiken identifiziert und eine Kontrollstrategie über den gesamten Lebenszyklus des Medizinprodukts festlegt, wobei auch In-vitro-Medizinprodukte eingeschlossen sind.

Kein „Stand-alone”-Standard
Der Standard ISO 22442-1 „Anwendung des Risikomanagements” führt zusätzliche Anforderungen für Medizinprodukte auf (einschließlich aktiver Implantate). In-vitro-Diagnostika sind nicht im Scope der Norm. Die Norm ist kein „Stand-alone”-Standard und kann nur in Zusammenhang mit der ISO 14971 angewendet werden.

Typische Gefährdungen, die bei der Verwendung tierischer Ausgangsstoffe auftreten sind:

•	Kontamination mit Bakterien, Pilzen oder Hefen,
•	Kontamination mit Viren,
•	Kontamination mit Prionen (TSE),
•	unerwünschte pyrogene, immunologische oder toxikologische Reaktionen.

Je nach Ausgangsmaterial sind Parasiten oder andere, nicht näher klassifizierte pathologische Erreger zu berücksichtigen.

ISO 22442 legt keine generellen Akzeptanzlevel fest. Ausnahmen davon sind im Annex C der Norm zu finden und betreffen Talgprodukte, Milch und deren Derivate, Wolle und Aminosäuren.

Im Gegensatz zu einschlägigen Regelungen in der MDR 2017/745 (Annex VIII, 7. Spezielle Regeln, 7.5 Regel 18) sind menschliche Gewebe von der Norm nicht erfasst [2].

Normative Referenzen/Bezüge der ISO 22442-1 sind:

•	ISO 10993-1: Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process [3] 3 ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
•	ISO 14971: Medical devices – Application of risk management to medical devices
•	ISO 22442-2: Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives – Part 2: Control on sourcing, collection and handling [4] 4 ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives – Part 2: Control on sourcing, collection and handling
•	ISO 22442-3: Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives – Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents [5] 5 ISO 22442-3, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives – Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents

1.2 Risikomanagementprozess nach ISO 22442-1

Der Risikomanagementprozess für Medizinprodukte mit tierischen Geweben oder Derivaten als Ausgangsstoffen erfolgt in Anlehnung an die ISO 14971.

Besonders wichtig und von zunehmender Bedeutung ist dabei, dass der Hersteller die Verwendung der tierischen Ausgangsstoffe begründen muss. Diese Begründung muss die Auswahl der Spezies und des Gewebes enthalten. Ferner müssen verfügbare Alternativen aufgeführt und deren Ausschluss begründet werden.

Mögliche Alternativen berücksichtigen
Wie schon von der ISO 14971 bekannt wird am Ende des Risikomanagementprozesses das residuale Risiko beschrieben. Seine Akzeptanz ist nur gegeben, wenn der medizinische Benefit die Restrisiken überwiegt. Auch hier sind bei der Betrachtung mögliche Alternativen zu berücksichtigen und zu bewerten.

Diese Rationale und die Begründung der Akzeptanz des Restrisikos werden von den Benannten Stellen zunehmend tiefer geprüft und erfordern eine intensive Auseinandersetzung mit dem Thema.

Auch in der ISO 22442-1 teilt sich der Risikomanagementprozess auf in:

1.	Risikoanalyse
2.	Risikobewertung
3.	Risikokontrolle
4.	Bewertung der Akzeptanz des Restrisikos
5.	Darstellung der Berücksichtigung von Erkenntnissen aus Herstellung und Anwendung (Post Production Informations)

1.2.1 Risikoanalyse nach ISO 22442-1

Der erste Schritt der Risikoanalyse hat die qualitativen und quantitativen Eigenschaften des tierischen Ausgangsmaterials im Fokus, wobei die für die Sicherheit des Medizinprodukts relevanten Aspekte betrachtet werden.

Dabei wird festgehalten, wie viel Material, welche Fläche und welche Arten von tierischen Ausgangsstoffen mit Gewebe oder Flüssigkeiten des Körpers in Kontakt kommen. Zusätzlich wird wie bei der Biologischen Risikobetrachtung nach ISO 10993-1 die Dauer des Kontakts und die Art der Interaktion mit dem Körper betrachtet.

Medizinprodukte wie z. B. orthopädische Schuhe oder Lederstreifen, die nur mit intakter Haut in Kontakt kommen, haben ein geringes Infektionsrisiko.

Ferner ist zu berücksichtigen, dass die Struktur des tierischen Gewebes die Inaktivierung und/oder Elimination von potenziellen Erregern beeinflussen kann. Zudem haben diese strukturellen Eigenschaften Einfluss darauf, ob lebende tierische Zellen diese Inaktivierungsprozesse überleben können.

Im Anschluss an diese Betrachtung ist zu analysieren, welche Materialien oder Komponenten in das Medizinprodukt eingebracht oder eingearbeitet werden.

Wenn lebende Zellen für die Herstellung des Medizinprodukts oder dessen Komponenten verwendet werden, muss garantiert werden, dass diese im finalen Produkt nicht mehr vorhanden sind (z. B. Herzklappen oder Knochenzement). Das kann über chemische oder thermische Verfahren erfolgen.

Weitere relevante Punkte sind:

1.	Der Intended Use des tierischen Gewebes
2.	Die geografische Herkunft, die Spezies, das Alter und die Ernährung der Tiere
3.	Erfolgte und dokumentierte veterinärmedizinische Kontrollen, Verfahren zur Gewinnung des Materials, mögliche Kreuzkontaminationen (z. B. im Schlachthof)
4.	Art und anatomische Herkunft des tierischen Gewebes
5.	Der Verarbeitungsprozess, insbesondere wenn Materialien verschiedener Tierspezies gemischt werden
6.	Natur des tierischen Materials im finalen Medizinprodukt (intaktes Gewebe vs. Derivate)
7.	Methode der Einarbeitung des tierischen Gewebes in das Medizinprodukt

Separate Betrachtung der Ausgangsstoffe
Für den Fall, dass Ausgangsstoffe von verschiedenen Tierspezies in das Medizinprodukt eingearbeitet oder für die Herstellung verwendet werden, sind diese Ausgangsstoffe separat zu betrachten, zu bewerten und deren Verwendung zu begründen.